王長怡博士
英國著名PharmaBoardRoom媒體記者、訪問聯生藥董事長暨科學長 王長怡博士
以大多數人的標準，妳的職業生涯令人羡慕，妳能簡單地向國際讀者們介紹妳的背景和公司嗎？
我出生於臺灣。在國立臺灣大學（NTU）主修化學。取得學士學位後，我在1973年去美國洛克菲勒大學在免疫學和生物化學領域接受博士生訓練。對我來說這段期間是很具啟發性的人生經歷。我是該校第一個被錄取博士班研究生的亞洲女性，而我也毅然決定前往該校就讀，主要原因是當時紐約洛克菲勒大學在生物醫學領域的成就是全球知名的。再者，我已有免疫學是醫學的秘密武器這個觀念，這信念吸引我進入這個無限可能的領域。
作為一年級博士生時，我加入了Robert B. Merrifield博士的實驗室，他是1984年諾貝爾化學獎得主，主要成就是在固相肽合成(Solid Phase peptide synthesis)方面進行與完成了開創性的研究工作。在他的指導下，我瞭解了固相肽化學及其應用的許多面向。這讓我有機會以我的有機化學合成專業知識跨足到胜肽 (Peptide)合成領域。這完全投入的一年經驗奠立我熟稔使用胜肽合成工具的基礎，進而應用到我爾後在診斷、疫苗和免疫治療產品上的發明。但是，當時的環境並沒有太多的蛋白質結構和序列的資訊可用於設計工作。我很幸運有機會向1972年諾貝爾醫學獎得主Gerald Edelman博士及他的團隊學習並進入最令人興奮但當時仍是很原始的免疫學領域。Gerald Edelman博士獲獎理由乃是他與Rodney R. Porter在免疫系統領域的研究成就，特別是他發現了抗體精準結構的成就。我也很感激2011年諾貝爾生理學和醫學獎得主Ralph Steinman博士，在我第一年的研究生課程中，他透過許多論文討論的過程將我帶入迷人有趣的細胞免疫學領域。當時他正描述電子顯微鏡下觀察到的樹突狀(dendritic like)免疫細胞（後來稱為樹突狀細胞dendritic cells）對啟動免疫反應極為重要也描述了此細胞在適應性免疫(adaptive immunity)中的角色。我選擇在Henry Kunkel教授的實驗室中進行我的博士論文研究。Dr. Kunkel被稱為「免疫病理學之父」。就選擇人類免疫系統做為研究題目來說，我是該實驗室中唯一的非醫學背景的博士研究生，但這讓我得以利用自己的有機化學和生物化學背景能充分和其他有醫學背景的實騐室同仁來探討及研究疾病與免疫醫學之間的關係。
由於我在洛克菲勒大學早期的研究生訓練所奠定的紮實基礎，當時的我對從化學轉向研究人類免疫系統（現在是轉譯醫學的核心領域）的研究充滿信心。我在這方面可以說處於先行者地位。從洛克斐勒大學獲得生物化學和免疫學博士學位畢業後，我立即被當時世界上最大的癌症中心Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC)屬下的Sloan Kettering Institute (SKI)邀請去建立我自己的分子免疫學實驗室並幸運地得到Arthur J. 和 Leslie Levine 基金及NIH的贊助。我是該研究所最年輕的首席研究員和實驗室負責人。在那裡，我有機會與現代免疫學的創始人Robert A. Good博士及團隊合作。Dr. Good是全球第一位成功在異卵雙胞胎之間進行骨髓移植的科學家。我在80年代初期的研究工作是利用特異性單克隆抗體來定義數種關鍵的淋巴細胞表面標記蛋白(Leu1、Leu3、Leu4、Leu10、Leu13、Leu14和 idiotypic leukemic T cell marker，也稱為T細胞受體）。我也有幸與癌症免疫學領域的創始人和標準建立者之一的Lloyd Old博士和美國國家癌症研究所(National Cancer Institute)合作，這經驗使我的實驗室進入了腫瘤免疫學和細胞因子 (cytokines)領域。
您如何利用您在研究方面的經驗建立UBI？
在認真思考要成為企業家並創立UBI時，我是一位具有一定管理經驗的科學研究工作者。在UBI成立之初，我想使用設計型胜肽 (designer peptides) 作為工具，並結合我在免疫化學、細胞免疫學和融合瘤 (hybridoma) 技術領域的專業知識，將其應用於開發生物醫學產品，如診斷試劑、疫苗和免疫製劑。
激發我創業靈感的是在1980年代初期我的實驗室經驗。當時恰是中國初向全世界開放的時期。最初在我SKI的實驗室裡，有來自德國、荷蘭、日本、意大利、以色列和台灣的博士後研究員與我一起工作。當美國對中國開放時，許多中國交換學者開始在美國的各個研究實驗室工作並接受培訓。1980年，我接受了北京癌症研究所的一名資深研究員來我的實驗室學習。在那時代，很少有在美國經過訓練的中國研究員想返回中國去續継研究生涯，因為那年代中國生物醫學的研究環境仍很原始。毫無疑問，不久後我的實驗室滿是來自中國辛勤工作且資貭優秀的研究員。於是，我決定創業，因為這些研究員不僅需要培訓，如果他們想留在美國，也需要一份穩定的工作，我想為他們創造一個成長的機會。當時要在生物醫學領域創業，我需要從事”單克隆抗體”以外的發明，單克隆抗體是我在SKI / MSKCC的研究重點。當我開始經營UBI時，我們的計畫預算有限，也需要避免與我在Sloan Kettering Institute（SKI）的工作產生任何利益衝突。
反覆思考後，我決定將合成肽及血清學結合開創一個新的領域，使用設計型合成肽抗原開發檢測HIV感染的血液篩檢系統。在當時對我們而言恰好是最合適的領域，原因是當時美國國家衛生研究院和法國巴斯德研究所正在就”誰發現了HIV以及發明以病毒列解物為基礎(viral lysate based)的HIV血液篩檢試劑”爭論不休。我認為，那時候是探索使用設計型合成肽抗原來取代備受討論與仍有爭議的HIV病毒裂解物作為ELISA plate的表面包覆物來偵測HIV感染後血液中的HIV抗體的好時機(設計型合成肽抗原乃是經由大量的epitope mapping/表位定位從而鑑定出HIV蛋白上最具抗原性的抗原位點)。80年代中期最熱門的領域之一是開發檢測HIV感染的血液篩檢試劑。在當時，全球有將近30個大小公司涉足HIV抗體診斷試劑領域，這個領域產品需要在靈敏度和特異性上都具有高精密度。隨後，我在HIV gp41細胞膜蛋白中鑑定出適合合成肽抗原設計的高抗原性區域，並率先開發了全球首個以合成肽為抗原基礎的血液篩檢診斷試劑，用於檢測感染HIV後血液中的HIV抗體。此項發明及其血清學應用數據發表於1986年的科學期刊Proc. Natl. Acad. Sci.，此論文由Robert B. Merrifield博士推薦。這項發明後來也促成UBI與在光學和精密儀器的領域領先的儀器製造商OLYMPUS Tokyo進行了首次商業合作。該公司擁有在臨床實驗室中用於血液分型及血液化學分析的兩種自動化儀器，位居全球主導地位。
我帶領UBI團隊接受了挑戰，通過了系列FDA批准生物醫學產品的相關程序，成就出一項前所未有的以合成肽(非病毒列解物)為抗原基礎的HIV血液篩檢測試系統。我們走過了臨床試驗（IND）申請、建立GMP製造產品的建廠設施及管理系統，到取得產品上市許可證照 ( BLA)等歷程。這3年半的辛苦努力對我來說是一段考驗期，因為我很快發現，產品獲得FDA批准與在商業市場的成功是完全不同的兩件事。
Abbott公司和Ortho公司（J＆J強生公司）於1985年都由FDA獲得了以裂解病毒為抗原基礎的HIV檢測試劑套組產品。儘管我們在血清轉化(seroconversion)敏感性的效果更好，並且不具與病毒裂解物相關的非特異性，但我們的產品於1989年才獲得FDA批准。OLYMPUS公司因為自動化PK7100血型分析儀和血液化學分析儀兩項產品在血庫營運與臨床實驗室中已占主導地位，急於進入HIV血液篩檢市場，然而Abbott公司當時已是感染性疾病篩檢領域中的第一把交椅，封鎖所有進行HIV抗體篩檢的微生物實驗室。因此，儘管我們因為很優異的發明取得了生物產品監管機關的批准，但在商業端卻慘敗。
但不久後我們有了第二次可進行血液診斷研究及進入市場的機會:這次是C型肝炎的抗體篩檢。1989年，當時全球排名第三的美國生技公司Chiron披露他們定出HCV 病毒的核酸與胺基酸序列。在閱讀他們的論文和專利時，我知道可以利用過去在愛滋病計畫中學到的經驗，並使用相同的合成肽抗原方法來開發最前沿的HCV抗體血液篩檢試劑套組。在當時，HCV血液診斷試劑領域是由Abbott(雅培)、Ortho和Chiron三公司團隊所壟斷。我注意到當時Chiron公開的專利申請中存在缺陷，亦即缺少編碼(encode)HCV核心蛋白的基因組(genome)的5′端關鍵區域的序列資訊。因此，我對這次可快速進入HCV血液篩檢領域實現商業化的機會充滿信心。在18個月內，我們搜集尚為殘缺的序列、鑑定與優化了具高免疫原的合成肽組合、配製並開發了具高敏感度與特異性的HCV抗體血液篩檢試劑、申請了4個專利，提交IND，並以此項發明及其血清學應用數據發表於1991年的Proc. Natl. Acad. Sci.科學期刊，並獲得了FDA出口許可。這次商業化 (從構思到產品上市) 的速度驚人，打破了生物製品的行業紀錄。在那時候，Chiron、Abbott和Ortho( J＆J)已建立了合作聯盟以使他們在HCV檢測試劑市場上處於壟斷地位。我們在HIV檢測試劑套組的市場上失敗之後，依然有幸能夠與傳染病血液篩檢領域的第三名、一個更具適應性的荷蘭Organon Teknika公司合作，將我們的HCV檢測試劑在全球上市。
1991年，英國和世界公共衛生機構面臨一個嚴重問題:他們察覺到一重大傳染病的致病病毒HCV的核酸與胺基酸序列已有被少數公司壟斷的現象。檢測HCV感染的價格遠高於檢測HIV價格。而大多數公共衛生機構都缺少足夠資金可購買剛批准昂貴的HCV血液篩檢試劑來把關血液供應來源。當時我們藉此機會與全球最好的肝病研究實驗室、血庫和進行HCV抗體篩檢的診斷實驗室合作，透過寄給他們UBI技術最前沿的新開發HCV檢測試劑套組，與當時剛批准的第一代及即將批准的下一代Chiron / Ortho / Abbot HCV檢測產品進行廣泛的測試、驗證和評估。令大多數實驗室感到驚訝的是我們的HCV抗體篩選試劑的靈敏度和專一性都超過甫批准的第一代HCV檢測試劑產品，與即將批准上市的第二代HCV檢測系統相比下具有很高的競爭力。這令人興奮的發現使我們的HCV檢測試劑套組得以迅速獲得英國醫療機構的核准，可以參與供應至少三分之一的英國血液篩檢試劑市場。此後，在一場讓我們學到很多寶貴經驗的國際HCV專利訴訟開始進行之前，我們很快就搶佔了近三分之一的歐洲市場。在爾後的25年內，我們的HCV血液篩檢試劑在全球部分市場中銷售，我們利用其銷售營收、利潤以及其他財務資源投入了UBI集團內部其他技術平台和由平台衍生出的生物產品的開發，將我們帶到目前的狀態。
UBI 集團目前有哪些能力？
我們的成就和未來潛力的基礎是整合了數種以功能抗原 (functional antigenics) 為中心的系列先進平台技術。功能抗原技術首先是在選定的標靶分子上高精度地辨識出"功能位點 (functional sites)"，然後圍繞該位點去優化合成肽免疫原以及進行主動免疫 (active immunolization)的疫苗配方研究。UBI發展這套平台技術乃是源於UBI的前董事會成員James D Watson博士的鼓勵(Dr. James Watson是1961年諾貝爾醫學和生理學獎得主，他發現了DNA的雙螺旋結構)。此後我們又加入経由精細篩選可用於治療與預防疾病的被動免疫抗體的平台技術。我們就是不斷利用功能抗原的強項加上我們專有的平台技術發明一系列的"物質組成 (Matters of composition)" 做為我們臨床藥物產品開發的基礎。
UBI的功能性抗原學乃由我們的化學專業團隊提供支持，這些化學領域團隊包括為合成肽化學、有機化學、免疫化學和聚合物化學；此外我們的分子生物和結構生物學團隊負責合成肽免疫原的設計和人源化抗體的分子模型建立；此外我們也需借重由病毒學、細胞生物學、細胞免疫學和製劑專家組成的團隊，他們專精建立功能測試和動物模型，以及用於開發優化疫苗的佐劑(adjuvant)技術、長效蛋白質和抗體藥物的製劑技術。UBI的科學團隊重視必要技術的整合與協調，以將研究結果迅速轉化為候選生物產品和最終藥物產品。這些產品被分類為免疫療法，又包括專有的單克隆抗體、長效蛋白藥物和高精度的設計型疫苗、配套的血液免疫診斷試劑和獸醫設計型疫苗產品。
具體而言，UBI平台技術包括 (1) UBITh高精度的疫苗平台技術，此技術可創造高精度設計型免疫原與疫苗配方透過主動免疫機制來引發特定免疫反應，包括以對抗感染性免疫原的特定位置或者對抗致病性自體蛋白質的退化性形式的抗體。此類產品乃是可執行免疫治療的疫苗產品。(2)Mab抗體藥物開發平台技術，包括專有的去岩藻糖基化技術以增強抗腫瘤抗體的ADCC[1]活性)，複雜的蛋白質結構分析技術以及專有的蛋白質藥物製程開發專有知識，可開發高產率細胞株以及高蛋白質產量製程; (3)長效蛋白藥物開發平台，包括蛋白聚醣融合蛋白平台 (proteoglycan fusion protein platform)和單鏈Fc融合蛋白平台(single chain Fc-fusion protein platform)；(4)多肽藥物的微球 (microsphere) 緩釋技術平台。我們紮實的研發和強大的技術平台是我們長期競爭力的基石。它也是我們產生新產品線以保公司持續成長的驅動力。我們配備最先進設備的尖端臨床研究實驗室證明我們為提高研發能力所做的不懈努力。有關UBI集團公司的更多詳細信息，讀者可以造訪我們的網站https://www.ubi-group.global/service/2和https://www.ubi-group.global/autopage/3。
你也投資神經科學。根據EMA所做的研究，CNS藥物開發的失敗率高於其他治療領域，這現象也由最近其他大製藥公司放棄此領域研究所證明。就這方面而言，UBI如何做準備以減輕開發阿茲海默症藥物的高風險?
在聯腦科學 (UNS)公司，針對數個已知的引發神經退化疾病的重要標的，包括Aβ, Alpha(α) Synuclein, 和 Tau蛋白，我們已經成功開發並優化出高精度設計型疫苗，並已進入不同臨床階段。利用UBITh 疫苗平台技術，我們開發的疫苗可以誘發優先結合至那些變性的oligomers或纖維蛋白形式的致病蛋白。我們並且將我們的使命擴展到使全民健康大眾化，而不僅僅是腦部健康，並且已經將我們的公司發展戰略從神經科學公司重新設定為「平台」公司。這將使我們經由開發 ”新疾病標的” 拓展現有產品線組合，也可降低現有產品組合的開發風險。我們已經在高精度設計型疫苗領域訓練並打造一支能融匯貫通使用UBITh平台的核心團隊，這團隊成員包括經驗豐富的疫苗抗原設計者、製程開發及生產者、前臨床與臨床專家，他們不僅具備特殊技能與專長，也擁有寬廣的成就與能力來滿足公司成長過程中的其他需求。他們具有尋找新藥的熱情、心態和訣竅，是公司的心臟和未來。
在成本控制和外包時代，為什麼您會決定要建立一支具有全方位能力的團隊?
作為一名發明人，對我們正在創造的分子 (無論是抗體、長效蛋白質還是設計型疫苗)的物理和生物醫學特性有深入的了解是非常重要的。我們將所發明的「原型分子[3]」放入多個體外和體內測試系統中進行功效評估，然後以經濟有效的方式及時將它們推展進入前臨床和和IND階段以進行臨床試驗。這些過程涉及大量專有知識 (know-how)。是的，當我回顧過去，自我發明了當時產學界非常需要的以合成肽取代裂解病毒為抗原的HIV血液檢測試劑至今，已經走了很長的一段路了。數十年後的今日，身為一位主要聚焦在以免疫學為基礎的生物製品開發的發明人，這幾乎是夢想成真。特別的是，我們內部有能力可以獨立執行涉及了分子與細胞工程設計、小量與大量胜肽 (peptide)合成、多種特殊的劑型配方研究等CMC[2]領域的工作。當然，我們在臨床前/毒理學研究和臨床試驗中與許多外部CRO緊密且大量地合作，以創造協同效應，以便及時開發所有產品。
我對我們的抗體新藥UB-421感到特別興奮。該獨特的抗CD4單克隆抗體產品正在進行幾項涉及功能治癒HIV感染的概念驗證試驗 (proof of concept phase II trials)，以及應用在其他適應症的II期和III期臨床試驗。此外我對過敏疾病藥物的計劃也非常具有熱情，主要原因是我們針對IgE的抗體UB-221具有比Xolair更好的特性，將為過敏症帶來超過Xolair[4]的更多治療選擇。針對IgE膜近端結構域 (IgE-EMPD membrane proximal domain) 的疫苗UB-211，現在正進入過敏性鼻炎患者的I期臨床試驗，這也將為未滿足醫療需求的過敏患者帶來期待已久的臨床結果。因此，我們有一個針對治療過敏性疾病的強大臨床計畫來因應這個存在許多生物醫學需求的領域。儘管許多大製藥公司退出許多神經系統藥物的計畫，但我對我們針對神經退化性疾病患者的抗Abeta、α-Synuclein、Tau疫苗產品計劃依然感到非常興奮。免疫學和血清學有許多精細微妙之處，即使標靶在同一種分子，一種抗體或一種高精度疫苗製劑也不會完全相同於另一個類似產品。
具有內部的生產能力可以讓我們能快速適應製程的改善以因應後來基於多年累積的專業知識帶來的產品優勢以及成功。如此也可將使許多專利和技術“訣竅”留在公司內部，而不必將這些珍珠般的寶貴知識傳給最後也許會被其他競爭公司控制的外部公司。
您在過去五年完成了那些計畫? 未來五年您又打算為UBI集團達成哪些目標?
在建立並進一步改善抗體藥物(https://www.ubi-group.global/service/1)、長效蛋白質藥物(https://www.ubi-group.global/service/3)、高精度設計型疫苗(https://www.ubi-group.global/service/2) 的技術平台後，在全球足跡遍布的UBI集團公司已經開發出許多嚴格挑選出的專有免疫生物製品，並進入不同臨床試驗階段。我們需要更多的財務資源來支應由各個技術平台產生出來的相應的產品開發計畫。因此，在過去的五年中，我們將各主要技術平台與該平台衍生出之產品線進行事業分割，包括開發抗體藥物產品的聯生藥United BioPharma (UBP)，開發改良版的長效蛋白藥物和小分子注射劑型藥物的聯亞藥UBI Pharma (UBIP)，以及開發高精度設計型肽疫苗以治療神經退行性疾病的聯腦科學United NeuroScience (UNS)。
UBI已成功轉型為由各獨立子公司組成的創新驅動型生物醫學集團，每個子公司都有各自的核心技術平台以及由平台衍生出來的產品線，並專注進行各自產品的開發。這樣的轉變，加上最初在紐約Hauppauge建置的生物製劑廠以及另外在台灣和中國大陸的建立的先進PICS GMP蛋白質藥物生產設施，我們可以快速、及時將各產品開發計畫進到臨床試驗IND。在過去的五年中，UBI從其專有的以合成肽為基礎的血液篩檢診斷試劑(HIV，HCV和FMDV)和動物保健疫苗(豬口蹄疫疫苗和豬的免疫去勢疫苗)的早期商業化發展已轉型成為跨國、多技術平台和多種免疫治療產品集團的公司，這是一項巨大成就。
目前，我們有十多種專有生物產品在不同臨床開發階段。在未來五年，我們將專注致力於推展至少五項產品通過臨床試驗進而取得藥品監管機構核准，實現全球商業化，從而成為一個完全整合的生物醫藥集團公司。從我以發明人在紐約創立UBI起，至今已走過一段很長的路程。期間僅靠早期發明收入為支撐，沒有美國風險資本或華爾街投資銀行的任何財務支持。這種情況將要改變了，因為我們正要開始踏入不同的資本市場，以申聯生物 (ShenLian Biomedical，又稱 UBI Shanghai Animal Health) 為例，這家以生產口蹄疫合成肽疫苗為主要業務的上海公司甫在今年9月通過中國科創版審查，將於2019年10月底正式在上海科創版掛牌上市。UBP、UBI Pharma、UNS 也計劃在未來幾年分別在香港證券交易所，台灣證券交易所和納斯達克交易所申請上市。
[1] ADCC : antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，是一種細胞介導的免疫防禦機制，在靶細胞膜表面抗原結合了特異性的抗體的情況下，激活免疫系統的效應細胞裂解靶細胞的作用。因其對已存在的抗體的依賴性，ADCC作用是適應性免疫反應的一部分，也是體液免疫反應的一部分，用於限制和消除感染。
[2] CMC : Chemical, Manufacturing and Control，主要是生產工藝、不純物研究、品質研究，穩定性研究等藥學研究資料，是藥品申報資料中非常重要的部分。
[3] 此處乃把所發現的可能有機會開發成抗體/蛋白質藥物或疫苗的分子比喻成原型藥物分子。
[4]一個已經上市也是標靶在IgE分子的單克隆抗體藥物，但 UB-221具有比Xolair更好的藥理特性，可視為第三代抗 IgE單克隆抗體。